간에 존재하는 신경계 유사 대사시냅스 제시
생쥐모델로 알코올성 지방간 치료표적 제안
[서울=뉴스핌] 김영섭 기자 = ‘제2의 뇌’라는 장(腸)내 신경계가 밝혀지면서 뇌와 장 사이의 긴밀한 연락망이 주목받는 가운데 국내 연구진이 인체의 ‘화학공장’이라는 간에도 유사 신경계가 존재함을 알아냈다. 간세포도 뇌세포처럼 신경전달물질로 소통, 간의 기능을 신경학적 경로로 조절할 실마리를 마련했다.
KAIST 의과학대학원 정원일 교수 등 연구팀은 알코올성 지방간 질환에서 신경전달물질인 글루타메이트의 역할을 규명하고 치료제 개발의 새로운 표적으로 제시했다고 30일 밝혔다. 글루타메이트(glutamate)는 주로 중추신경계에서 분비되는 흥분성 신경전달물질로 간에서는 주로 에너지(ATP) 생산을 위한 원료 아미노산으로 주목받아왔다.
이번 연구결과는 대사분야 국제학술지 ‘셀 메타볼리즘(Cell Metabolism)’ 온라인판에 이날 게재됐다.
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| 간세포와 간성상세포 사이 양방향 신호전달계(Metabolic synapse)를 통한 알코올성 지방간 형성 기전도 : 알코올 섭취시 간세포는 CYP2E1 효소를 통해 활성산소(ROS)를 만들고 보상적으로 항산화물질인 글루타티온(GSH)를 만들어 간세포를 보호하는데 만성 음주시에는 간세포의 xCT를 통한 글루타메이트(glutamate)가 분비가 간성상세포(HSC)의 엔도카나비노이드(2-AG) 합성을 촉진시켜 결과적으로 알코올성 지방간을 유발시킴. [그림=한국연구재단] |
연구진에 따르면 수 십 년간 간질환에 대한 연구가 있었음에도 치료제가 전무했던 것은 간을 단순히 대사장기(metabolic organ) 또는 면역세포를 많이 갖고 있는 면역학적 장기(immunologic organ)로 생각하고 이들의 역할과 질병 간 연관성에만 초점을 맞췄다.
하지만 이번 연구는 신경학적 간(neurologic liver)이라는 개념을 도입, 간 내 독자적인 대사시냅스(metabolic synapse)의 존재 가능성을 제시한 점이 가장 차별화된다.
만성 알코올 섭취에 의한 지방간은 간세포의 알코올 대사에 따라 발생하는 활성산소가 주원인으로 알려져 있다. 간경변증과 간암 등으로 진행될 수 있어 조기치료가 필요하나 간의 대사기능이나 면역기능을 조절하는 데 초점을 맞춘 기존 연구로는 정확한 기전규명이나 치료제 개발에 어려움이 있었다.
연구팀은 알코올 분해시 발생한 활성산소를 제거하기 위해 간세포가 글루타메이트를 분비, 인접한 세포의 글루타메이트 수용체가 활성화하면 엔도카나비노이드라는 신경전달물질이 생겨 알코올성 지방간이 유도됨을 알아냈다.
활성산소 자체보다는 그로 인해 분비되는 대사전달물질(metabo–transmitter) 글루타메이트와 그 수용체의 상호작용이 지방간 발생의 핵심임을 밝힌 것이다.
만성 알코올 섭취시 마리화나와 유사한 엔도카나비노이드가 생성돼 지방대사를 교란, 중성지방 축적을 유도한다는 것은 연구팀의 선행연구를 통해 잘 알려져 있었다.
이번 연구는 엔도카나비노이드 생성을 촉발(trigger)하는 상위 조절자로서 글루타메이트와 그 수용체의 역할을 규명한 것이다. 에너지 생산에 쓰이는 글루타메이트를 알코올 분해에 따른 스트레스에 저항하기 위해 사용하는 셈이다.
8주간 알코올을 섭취한 생쥐모델의 간에서는 글루타메이트 분비를 돕는 글루타메이트 역수송체 단백질이 알코올을 섭취하지 않은 생쥐에 비해 많이 발견됐다.
또한 이 생쥐모델에서 약물이나 유전자억제를 통해 글루타메이트, 글루타메이트 역수송체나 글루타메이트 수용체 단백질을 억제할 경우 지방간 발생이 현저히 감소, 이들이 알코올성 간질환 치료의 표적이 될 수 있음을 입증했다.
실제 알코올성 지방간 환자의 혈중 글루타메이트 농도는 건강한 사람에 비해 높고 간생검 조직에서 글루타메이트 역수송체와 글루타메이트 수용체 단백질이 현저히 많은 것으로 나타나 생쥐 모델을 활용한 치료제 개발이 가능함을 확인했다.
정원일 교수는 “신경세포 사이의 신호를 주고받는 시냅스처럼 간에도 신경계와 유사한 대사시냅스(metabolic synapse)가 존재함을 제시한 것”이라며 “알코올성 간질환 치료의 새로운 패러다임을 제시함으로써 향후 비(非) 알코올성 지방간 등의 연구에도 기여할 것으로 기대된다”고 연구의미를 설명했다.
kimys@newspim.com
